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Lunes, 29 Junio 2020 14:15

SARS-CoV-2 y compromiso hepático: mucho camino por recorrer

Gabriela Poblete

La infección por el virus SARS-CoV-2 puede tener un curso asintomático o bien con manifestaciones clínicas desde leves a severas. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen fiebre, tos seca y disnea, que pueden evolucionar al síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA). Estos síntomas expresan el daño pulmonar, pero puede provocar una enfermedad sistémica con compromiso multiorgánico, que incluye el tracto gastrointestinal (nauseas/vómitos, diarrea), y el compromiso hepático aparece como el segundo órgano en frecuencia, tras el pulmonar. (1)

En febrero del corriente año, Chen y col. (2), reportan por primera vez, en la serie de 99 pacientes con COVID-19 de Wuhan, una prevalencia del 43% de elevación de transaminasas (AST, aspartato aminotransferasa; y ALT, alanina aminotransferasa) y lactato deshidrogenasa (LDH).

Guan y col.(1), en su descripción de las características clínicas de 1099 pacientes con COVID-19 en China, encontraron que del 2 al 11% tenían comorbilidades hepáticas (hepatitis viral crónica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, hepatitis alcohólica, enfermedad hepática inmuno-mediada), del 14 al 53% presentaron niveles anormales de transaminasas durante la enfermedad y que las tasas de compromiso hepático eran mayores cuando la presentación clínica era más severa: incremento de AST en el 39.4% de los pacientes (56/142), comparado con el 18.2% (112/615) con enfermedad leve-moderada; y los niveles de ALT también mayores en las formas severas (28.1% versus 19.8%).

Huang y col.(3), describen un aumento de AST en el 62% de 13 pacientes internados en unidad de cuidados intensivos que se recuperaron mientras que Guo y col.(4), en una serie de 187 pacientes con COVID-19 de Wuhan, refieren una prevalencia del 15.4% de falla hepática aguda.

En el meta-anállisis de Zippi y col.(5), que incluyó nueve estudios de pacientes con COVID-19 con aumento de transaminasas, la incidencia agrupada de daño hepático fue 0.36 (95%CI: 0.21-0.52) (P < 0.001).

Wang y col. (6), analizaron 156 pacientes, y compararon las características clínicas entre pacientes que tenían elevación de transaminasas y los que no. En el estudio sólo se incluyeron pacientes con infección por SARS-CoV-2 como único factor de riesgo de injuria hepática. El 41% de los pacientes (64/156), tenían transaminasas elevadas, y esta alteración se asoció con la gravedad de la enfermedad, así como con parámetros de laboratorio alterados incluyendo, gradiente A-aDO2 aumentado, gamma glutamil transpeptidasa (GGT) elevada, albúmina más baja, células T CD4+ y linfocitos B disminuidos. La prevalencia de elevación de transaminasas en casos leves fue del 23.5%.

La fisio-patogenia del daño hepático es compleja y aún no dilucidada (Figura 1) (7). El ingreso del virus al organismo, se postula que ocurre a través de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (receptores ACE2). La proteína S presente en la envoltura del SARS-CoV-2 asegura una mayor afinidad de unión, por lo que media la entrada del virus en la célula huésped. Los receptores ACE2 se expresan en los epitelios del pulmón, el tracto gastrointestinal y el endotelio vascular, y también en el hígado. A nivel hepático, se expresan principalmente en los colangiocitos (60% de las células), mínimamente en los hepatocitos (3% de las células), y están ausentes en las células de Kuppfer. Como hipótesis se plantea la traslocación a nivel de la luz intestinal, y su llegada vía portal al hígado. Entre los mecanismos, se incluyen el daño directo sobre el colangiocito, y factores adicionales como el uso de drogas hepatotóxicas (entre los fármacos utilizados actualmente, oseltamivir, lopinavir, ritonavir, ribavirina, cloroquina o hidroxicloroquina, se metabolizan en el hígado), la respuesta inflamatoria sistémica (“tormenta de citoquinas”), la hipoxia inducida por el SDRA, la sepsis y la falla multiorgánica.

En la revisión de Portincasa y col.(7), los resultados histopatológicos, post-mortem, muestran diferentes grados de compromiso hepático (Tabla 1).

En el trabajo de Wang y col. (6), en dos casos de pacientes con transaminasas elevadas, se realizó biopsia hepática post-mortem. En ambos, el examen ultraestructural identificó partículas típicas de coronavirus en el citoplasma de los hepatocitos que exhibieron marcada inflamación mitocondrial, dilatación del retículo endoplásmico y disminución del gránulo de glucógeno. En la histología, se observó apoptosis hepática masiva y ciertos hepatocitos binucleares. Tanto la evidencia ultraestructural como la histología indicaron una lesión típica de infección viral. Los resultados inmunohistoquímicos mostraron escasos linfocitos T CD4+ y CD8+. No se observaron infiltraciones de eosinófilos, colestasis, depósitos de fibrina, granulomas, necrosis central masiva o hepatitis de interfase. Estos hallazgos muestran que el virus puede infectar el hígado causando citopatía hepática notable, sin embargo, aún se desconoce si esto causa la injuria hepática per se.

La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA), presentó una revisión sistemática y meta-análisis de 47 estudios internacionales (10.890 pacientes) sobre las manifestaciones gastrointestinales y hepáticas de COVID-19, sobre las que generó recomendaciones para el manejo de estos pacientes(8). Se observaron síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea) en <10% de los pacientes y la elevación de AST, ALT y bilirrubina se observó en el 15-20% de los pacientes con COVID-19. Además, algunos estudios muestran que la alteración del hepatograma al ingreso hospitalario, se asocia con un mayor riesgo de severidad (OR 2.73; 95% CI, 1.19–6.3). (9)

Como conclusiones, el compromiso hepático puede alcanzar hasta 30% de los pacientes con COVID-19, con mayor prevalencia en hombres que en mujeres, y en edad avanzada.(7) En general, las manifestaciones son leves con un incremento moderado y asintomático de transaminasas, sin embargo, algunos pacientes pueden desarrollar formas graves. Por esto se sugiere controlar especialmente cuando existe hepatopatía previa o se trate de grupos de edad avanzada, ya que impacta en el pronóstico y en la prolongación de la estadía hospitalaria.

En las recomendaciones del Ministerio de Salud de la Nación (Evaluación inicial del paciente con infección respiratoria aguda y decisión del sitio de internación), se indica realización de hepatograma dentro del laboratorio de rutina en el paciente que requiere internación. A nivel internacional la AGA y AASLD (10) comparten estas directrices, recomendando la realización de hepatograma a todos los pacientes COVID-19 que requieran hospitalización, y particularmente en contexto de uso de fármacos con potencial hepatotóxico conocido.

Tabla 1. Biopsia hepática post-mortem en pacientes con COVID-19 (7)

Referencia

Hallazgos

Xu y col. 2020

Esteatosis microvesicular

Actividad inflamatoria leve lobular y portal

Liu et al., 2020

Hepatomegalia

Degeneración de hepatocitos

Necrosis focal lobular

Infiltración neutrofílica

Infiltración linfomonocítica (área portal)

Congestión de sinusoides hepáticos con microtrombosis

Tian y col., 2020

Dilatación sinusoidal leve

Infiltración linfocítica lobular leve

Necrosis hepática en parches en el área periportal y centrolobular

Ji y col., 2020

Esteatosis microvesicular

Sobreactivación de células T

Figura 1.Mecanismos patogénicos involucrados en el daño hepático en COVID-19.(7)

Figura 1.Mecanismos patogénicos involucrados en el daño hepático en COVID-19.

Referencias:

  1. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708–20.
  2. [48] Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395:507–13.
  3. [18 WJCC] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497-506 [PMID: 31986264 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5]
  4. Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020.
  5. Zippi M, Fiorino S, Occhigrossi G, Hong W. Hypertransaminasemia in the course of infection with SARS-CoV-2: Incidence and pathogenetic hypothesis. World J Clin Cases 2020 April 26; 8(8): 1385-1390
  6. Wang Y, Liu S, Liu H, Li W, Lin F, Jiang L, Li X, Xu P, Zhang L, Zhao L, Cao Y, Kang J, Yang J, Li L, Liu X, Li Y, Nie R, Mu J, Lu F, Zhao S, Lu J, Zhao J. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. Journal of Hepatology. Accepted 3 May 2020. Article in press.
  7. Portincasa P, Krawczyk M, Machill A, Lammert F, Di Ciaula. Review Article.Hepatic consequences of COVID-19 infection. Lapping or biting? European Journal of Internal Medicine. Accepted 23 May 2020. Article in press.
  8. Sultan S, Altayar O, Siddique SM, Davitkov P, Feuerstein JD,Lim JK, Falck-Ytter Y,and El-Serag H B. AGA Institute Rapid Review of the Gastrointestinal and Liver Manifestations of COVID-19, Meta-Analysis of International Data, and Recommendations for the Consultative Management of Patients with COVID-19. Gastroenterology 2020;1-15. Article in press.
  9. Cai Q, Huang D, Yu H, et al. Characteristics of liver tests in COVID-19 patients. J Hepatol 2020 Apr 13 [Epub ahead of print].
  10. Fix OK, Hameed B, Fontana RJ, Kwok RM, McGuire BM, Mulligan DC, et al. Clinical Best Practice Advice for Hepatology and Liver Transplant Providers During the COVID-19 Pandemic: AASLD Expert Panel Consensus Statement. Hepatology 2020.