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Lunes, 11 Diciembre 2017 12:13

Resistencia a los nuevos antivirales de acción directa para HCV.

Escrito por Natalia Laufer

Los tratamientos para la infección por el virus de la hepatitis C (HCV) con antivirales de acción directa representan hito en el manejo de esta patología, llevando las tasas de respuesta viral sostenida (RVS) por encima del 90%. A pesar de ello, aproximadamente 5% de los individuos tratados presentaran fallos al tratamiento, la mayoría de las cuales se encontraran asociadas al desarrollo del sustituciones asociadas a resistencia (RAS de sus siglas en inglés), principalmente relacionadas a los inhibidores de NS5A[1].
 

La dinámica de replicación del HCV durante la infección crónica combina una alta producción viral con una polimerasa de ARN proclive a errores, lo cual general un escenario favorable para la emergencia de sustituciones nucleóticas en el genoma viral que pueden conferir resistencia a una droga específica o clase de drogas, particularmente ante la presión de selección de los antivirales[2]. En teoría diariamente se generan en todas las proteínas del HCV RAS, sin embargo la minoría de ellas tendrán impacto clínico. Esta diferencia está determinada por la familia de drogas, el genotipo viral, la capacidad replicativa que presenta la variante viral con RAS y características del paciente (presencia de cirrosis o fallo a tratamiento previo)[2]. La mayoría de los datos disponibles sobre el impacto clínico de las RAS están relacionados con el genotipo 1 y en menor medida con el genotipo 3.

Las RAS se clasifican de la siguiente forma[3]:

  • RAS: cualquier cambio de aminoácidos con respecto a la secuencia consenso asociado con la disminución de la susceptibilidad de un virus, a 1 o más drogas antivirales.
  • RAS asociadas a clase de drogas: cambio de aminoácidos que reduce la susceptibilidad a cualquiera (al menos 1) de los miembros de una clase de drogas . No todas las drogas de esa clase tienen que estar afectadas.
  • RAS específicas de drogas: cambio de aminoácidos que reduce la susceptibilidad a una droga específica.

El método de elección para evaluar la presencia de RAS es la secuenciación de la region genómica de interés (estudio genotipificación). Si bien las técnicas de secuenciación de nueva generación (Next generation sequencing) se encuentran disponibles para la determinación de RAS, no hay evidencia suficiente para recomendar su uso; ya que la presencia de variantes minoritarias (<15%) no ha podido ser asociada a la falta de RVS[2].

La necesidad de determiner la presencia de RAS previo al inicio del tratamiento ha sido motivo de un intenso debate en los último años. Las guías de manejo de la infección por HCV de la Asociación Americana de estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) [3] recomiendan la evaluación de la presencia de RAS en la region NS5A en las siguientes situaciones:  

 

HCV  1a

HCV 1b

HCV 3

NT

ET

NT

ET

NT

ET

Esquema HCV 

NC 

C 

NC 

C 

NC 

C 

NC 

C 

NC 

C 

NC 

C 

Elbasvir/grazoprevir

+ 

+ 

+ 

+ 

 

 

 

 

NA 

NA 

NA 

NA 

Ledipasvir/sofosbuvir

 

+/− 

+/− 

+/−

 

 

 

 

NA 

NA 

NA 

NA 

Paritaprevir/rtv/ombitasvir/dasabuvir 

 

 

 

 

 

 

 

 

NA 

NA 

NA 

NA 

Sofosbuvir +daclatasvir 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 

+ 

 

Sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+ 

+ 

 

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

NT: naife tratamiento; ET: experimentado tratamiento; NC: ausencia de cirrosis; C: cirrosis; NA: no aplica. 

La recomendación de estudiar la presencia de RASs previo al inicio de grazoprevir (GZR)/elbasvir (EBR) en individuos infectados por genotipo 1a, se basa en la necesidad de extender el tratamiento de 12 a 16 semanas si se detecta la presencia de las mismas. En el caso de planear para genotipo 1a un tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir, en un sujeto con fallo a tratamiento previo o con diagnóstico de cirrosis, la determinación de la presencia de RAS, podría tener impacto en la duración del tratamiento (extender a 24 semanas) y la necesidad el agregado de ribavirina (12 semanas) al esquema [4].

Las RAS asociadas a NS5A de mayor importancia clínica en el genotipo 3 es la Y93H, que confiere alto nivel de resistencia a daclatasvir y velpastasvir. La prevalencia de Y93H es de 5-10% en individuos infectados por genotipo3 y sin antecedentes de exposición previa a inhibidores de NS5A[4]. Los pacientes con cirrosis, infección por genotipo3 y fallo a tratamiento previo, presentan las más bajas tasas de RVS, por lo cual el agregado de ribavirina al esquema de antivirales de acción directa está recomendado de rutina y no es necesario evaluar la presencia de RAS ya que no va a modificar el esquema terapéutico. Sin embargo, el estudio de Resistencia debe ser considerado en los individuos infectados por genotipo 3 naive con cirrosis o en aquellos con grados menores de fibrosis hepática pero que han fallado a un esquema previo. Si las RAS Y93H es detectada, se deberá agregar ribavirina al esquema o el tratamiento deberá ser prolongado a 24 semanas si el individuo no puede recibir ribavirina[4].

En relación a los pacientes que fallan a un esquema con antivirales de acción directa, se recomienda el estudio de RAS para determinar el mejor esquema de retratamiento[2]. Ante un fallo a un esquema con inhibidores de NS5A, el 90% de los individuos presentará RAS asociadas a NS5A. Estas mutaciones pueden persistir por años. Por lo que el estudio de resistencia en la región NS5A está recomendado en el momento de falla a un esquema basado en inhibidores de dicha región o aún tiempo después. La evaluación de sustituciones asociadas a resistencia en el región NS3 (inhibidores proteasa) también está recomendada en los pacientes que presentan fallo a estos antivirales. Aunque, en este caso las mismas deben ser evaluadas lo antes posible ya que van desapareciendo meses después de suspendido el tratamiento. Las RAS asociadas a sofosbuvir son poco frecuentes y no impactan en forma significativa en la respuesta a un nuevo tratamiento con dicha droga, por lo que la búsqueda de sustituciones de resistencia para dicha droga no está recomendada.

1. Cento, V., et al., Optimal cure rate by personalized HCV regimens in real-life: a proof-of-concept study. J Antimicrob Chemother, 2017.
2. Perez, A.B., N. Chueca, and F. Garcia, Resistance testing for the treatment of chronic hepatitis C with direct acting antivirals: when and for how long? Germs, 2017. 7(1): p. 40-44.
3. AASLD-IDSA. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. . Available from: http://www.hcvguidelines.org.
4. Wyles, D.L. and A.F. Luetkemeyer, Understanding Hepatitis C Virus Drug Resistance: Clinical Implications for Current and Future Regimens. Top Antivir Med, 2017. 25(3): p. 103-109.