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Viernes, 04 Octubre 2019 15:23

Norovirus

Desde el 15 de agosto del corriente año se registra un brote de Norovirus en la ciudad de Bariloche (Río Negro). A la fecha son 1400 los afectados, en su mayoría estudiantes que visitaron la ciudad en contexto de viaje de egresados.

Recientemente la ciudad de Maciel (Santa Fe) confirmó la existencia de un brote en curso con 400 casos. Los primeros casos fueron registraron en una escuela primaria.

En ambos brotes el diagnóstico se confirmó mediante muestras enviadas al Laboratorio Nacional de Referencia “Dr. Carlos Malbrán” de la ciudad de Buenos Aires.

Debido a esta situación, desde la Comisión de Emergentes y Enfermedades Endémicas de la Sociedad Argentina de Infectología hemos decidido revisar el tema y publicar la siguiente actualización sobre Norovirus.

Agente etiológico y epidemiología

Norovirus es una causa importante de gastroenteritis esporádica y epidémica en todo el mundo(1). Las manifestaciones graves se observan con mayor frecuencia en niños menores de 5 años(2), mayores de 65 años(3)y en inmunocomprometidos.

El genoma del virus está compuesto por un ARN lineal de sentido positivo que tiene aproximadamente 7,6 kb de longitud. Pertenece a la familia Caliciviridae y se dividen en siete genogrupos (GI a GVII)(4). De éstos genogrupos; el GI, GII y GIV se asocian con infecciones en humanos, siendo el GII el detectado con mayor frecuencia en estudios de vigilancia clínica a nivel mundial. Los genogrupos se subdividen a su vez en más de 30 genotipos. La cepa predominante que causa brotes y casos esporádicos de gastroenteritis es la GII.4.

Nuevas variantes de GII.4 emergen periódicamente y se extienden rápidamente por todo el mundo causando pandemias(5). Recientemente, otros genotipos como GII.17 y GII.2 han surgido y se han convertido en predominantes en ciertas regiones del mundo. Comprender el impacto global de la enfermedad, la diversidad de genotipos, cepas dominantes y patrones de reemplazo de cepas es esencial para diseñar una adecuada vacuna(6).

Se estima una prevalencia del 18% (IC del 95%: 17-19) en base a 175 estudios que abarcan un período entre enero de 2008 y marzo de 2014. Las infecciones asociadas con norovirus causan anualmente 677 millones de casos y aproximadamente 200.000 muertes en todo el mundo. Evaluar la carga de la enfermedad no es sencillo por la aparición frecuente de infecciones asintomáticas; ya que solamente una proporción se manifiesta con vómitos y muchos de los casos se asocian a coinfecciones con otros patógenos de gastroenteritis. En diferentes estudios (26 estudios) se detectaron norovirus en 2899 casos de los cuales, 2131 (73.5%) fueron infecciones únicas por norovirus y 768 (26.5%) fueron coinfecciones con varios patógenos de gastroenteritis (18.3% norovirus/rotavirus)(1).

Presentación clínica y complicaciones

Luego de un período de incubación de 12 a 48 horas, los síntomas clásicos incluyen la aparición repentina de vómitos, dolor abdominal y diarrea acuosa. Los síntomas constitucionales incluyen fiebre, mialgias, malestar general, cefalea y escalofríos (7).

Los vómitos y diarrea generalmente se presentan juntos, pero cualquiera de ellos puede estar ausente y la mayoría de los pacientes experimentan una infección breve y autolimitada que se resuelve en 2 a 3 días.

Sin embargo, el espectro clínico de la enfermedad es variado y un tercio de los infectados son asintomáticos(8). En el otro extremo del espectro, los pacientes con comorbilidades, los ancianos y los inmunocomprometidos, tienen un mayor riesgo de complicaciones graves, siendo menos frecuente entre adultos sanos. Se han descripto síndrome inflamatorio intestinal postinfeccioso transitorio, síntomas neurológicos, enterocolitis necrotizante, convulsiones y artritis postinfecciosa en la población pediátrica. En los adultos mayores, se ha informado una mayor duración de la diarrea e incluso una recuperación más lenta de la enfermedad(9).

En caso de ser hospitalizados los adultos mayores, ingresan con mayor frecuencia en unidades de cuidados intensivos (UCI)(10) y, en comparación con pacientes hospitalizados más jóvenes, los adultos mayores hospitalizados por otras causas tienen más probabilidades de adquirir una infección por norovirus nosocomial. Esta propensión a las infecciones adquiridas en el cuidado de la UCI y las adquiridas en el hospital podría deberse a estancias hospitalarias más largas y a una mayor exposición, pero también podría ser secundaria a una mayor susceptibilidad al virus debido a cambios relacionados con la edad en las células B y T - función celular e inmunosenescencia - o condiciones crónicas subyacentes y comorbilidades. Los huéspedes inmunocomprometidos, tienen un mayor riesgo de enfermedad por norovirus prolongada y más grave (11).

Transmisión e Inmunidad

Norovirus es altamente contagioso. El mecanismo de contagio más frecuente es de persona a persona, ya sea directamente vía fecal-oral, por aerosolización del vómito o por exposición indirecta a través de fómites o superficies contaminadas(12). La transmisión por alimentos también es común y los alimentos a menudo implicados en brotes de norovirus incluyen verduras de hoja verde, frutas frescas (como las frambuesas) y mariscos (como las ostras) pero, cualquier alimento que se sirve crudo o manipulado después de cocinarse puede contaminarse(13).

La transmisión por agua también es posible, particularmente cuando el agua potable o recreativa no está clorada.

En entornos de atención médica, el mecanismo más común de transmisión es a través del contacto directo con personas infectadas o equipos contaminados.

La infectividad del virus más allá del período sintomático no está bien establecida. Está presente en las heces y también puede estar presente en el vómito. La eliminación viral máxima ocurre de 2 a 5 días después de la infección y se ha detectado ARN viral en muestras de heces hasta 4 a 8 semanas en individuos sanos(12).

Se cree que el mayor período de infectividad coincide con los síntomas clínicos y poco tiempo después, por ello se recomienda excluir al personal de atención médica, trabajadores de alimentos y cuidadores de enfermos durante 48 a 72 horas después de que los síntomas desaparezcan(14).

La inmunidad contra norovirus es compleja, tanto la inmunidad adquirida como los factores innatos del huésped contribuyen a la susceptibilidad a la infección. Se cree que la inmunidad es de duración limitada y la mayoría de las personas experimentan varias infecciones a lo largo de su vida. Aunque la seroprevalencia de anticuerpos contra norovirus en la edad adulta es alta, esto no se correlaciona necesariamente con la protección contra la enfermedad(15).

Diagnóstico

Las pruebas de laboratorio de rutina generalmente son poco específicas: los glóbulos blancos pueden estar ligeramente elevados con neutrofilia y linfopenia relativa. La función renal y hepática es generalmente normal a menos que se produzca deshidratación.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la PCR tiempo real (RT PCR) son los métodos de mayor sensibilidad y actualmente el patrón de oro para la detección de norovirus en muestras de heces, idealmente recolectadas durante la fase aguda.

También se puede detectar a partir de hisopos rectales y vómitos. Al momento no hay métodos serológicos estandarizados, encontrándose los mismos en etapas de investigación(12).

La PCR cuantitativa RT (q) ofrece varias ventajas, puede detectar cepas GI, GII y GIV simultáneamente y en varios tipos de muestras (heces, vómitos, alimentos, agua y medio ambiente). Una consideración al usar RT-qPCR es que norovirus se detecta con frecuencia en muestras de heces de individuos sanos y asintomáticos, lo que puede complicar la interpretación de los resultados.

Otras pruebas de diagnóstico incluyen ensayos de microscopía electrónica, inmunoensayo enzimático y ensayos de flujo lateral inmunocromatográfico. La microscopía electrónica puede detectar múltiples patógenos virales, pero además de ser costosa, es de baja sensibilidad y generalmente solo se usa en laboratorios de referencia. Inmunoensayo enzimático y los ensayos inmunocromatográficos están disponibles comercialmente, permitiendo resultados rápidos y con una alta especificidad, pero, debido a la gran variación genética y antigénica entre los norovirus y las cargas virales variables en las muestras de heces, tienen baja sensibilidad (35% -76%) y no se recomiendan para pacientes individuales(4).

Criterios de Kaplan(16)

En contexto de brote y en situaciones donde las muestras de heces no están disponibles para la prueba, pero el diagnóstico rápido es primordial, se puede sospechar infección por norovirus en función del perfil clínico y epidemiológico.
Los criterios de Kaplan proporcionan los medios para diferenciar entre brotes debido a norovirus y agentes bacterianos:

  1. vómitos en más de la mitad de las personas afectadas.
  2. período de incubación medio (o mediana) de 24 horas a 48 horas.
  3. duración media (o mediana) de la enfermedad de 12 horas a 60 horas.
  4. ningún patógeno bacteriano en el cultivo de heces.

Estos criterios son altamente específicos (99%) pero menos sensibles (68%) en la discriminación entre brotes debido a bacterias versus norovirus(17). Estas definiciones clínicas pueden ser de particular importancia en hogares de ancianos y centros de vida asistida, donde las pruebas de diagnóstico podrían no obtenerse y ocasionar demoras en el diagnóstico y en la implementación de medidas de control.

Tratamiento y Vacunas

El tratamiento es de apoyo y sostén con reposición del volumen intravascular y electrolitos, así como la nutrición sin restricciones(12). La rehidratación oral sigue siendo la terapia de primera línea para enfermedades no complicadas y fluidos intravenosos para vómitos y deshidratación graves.

No se recomiendan los antibióticos para el tratamiento de la gastroenteritis viral no complicada, y no hay terapias antivirales eficaces al momento, pero, se están realizando investigaciones para identificar estrategias de tratamiento antivírico(18). La nitazoxanida, se ha utilizado off label en receptores de trasplante y pacientes inmunocomprometidos(19). En etapa de investigación, el favipiravir ha mostrado una potencia moderada contra la replicación del virus. Los probióticos y la vitamina A también están siendo investigados por sus efectos antivirales(20).

Las vacunas en desarrollo (ensayos preclínicos y clínicos) se han basado en partículas similares al virus que contienen el antígeno de la cápside principal, pero carecen de material genético para la replicación viral.

Aún quedan varias consideraciones para tener en cuenta a la hora de pensar en desarrollo de una vacuna contra norovirus como ser:

  • la duración limitada de la inmunidad después de la infección natural,
  • la aparición continua de nuevas cepas,
  • la necesidad de dosis de refuerzo y la reformulación,
  • la diversidad entre y dentro de los genogrupos requerirá el desarrollo de una vacuna que ofrezca una amplia protección heterotípica,
  • el tipo de respuesta inmunológica en niños, adultos, ancianos y población inmunocomprometida,
  • la absorción de vacunas en los ancianos que al momento continúa siendo un desafío.

Bibliografía

1. Ahmed S.M., Hall A.J., Robinson A.E., Verhoef L., Premkumar P., Parashar U.D, et al. Global prevalence of norovirus in cases of gastroenteritis: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis. 2014; 14:725–730. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70767-4.

2. Riera-Montes M., O’Ryan M., Verstraeten T. Norovirus and Rotavirus Disease Severity in Children: Systematic Review and Meta-analysis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2018;37:501–505. doi: 10.1097/INF.0000000000001824

3. Lindsay L., Wolter J., De Coster I., Van Damme P., Verstraeten T. A decade of norovirus disease risk among older adults in upper-middle and high income countries: A systematic review. BMC Infect. Dis. 2015;15:425. doi: 10.1186/s12879-015-1168-5.

4. Vinje J. Advances in laboratory methods for detection and typing of norovirus. J. Clin. Microbiol. 2015;53:373–381. doi: 10.1128/JCM.01535-14.

5. Siebenga J.J., Vennema H., Zheng D.P., Vinje J., Lee B.E., Pang X.L., et al. Norovirus illness is a global problem: Emergence and spread of norovirus GII.4 variants, 2001–2007. J. Infect. Dis. 2009;200:802–812. doi: 10.1086/605127.

6. Cortes-Penfield N.W., Ramani S., Estes M.K., Atmar R.L. Prospects and Challenges in the Development of a Norovirus Vaccine. Clin. Ther. 2017;39:1537–1549. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.07.002.

7. Hall AJ, Patel M, Lopman B, et al. Norovirus In: Magill AJ, Ryan E, Soloman T, et al., editors. Hunter’s tropical medicine and emerging infectious disease. 9th edition; 2012.

8. Gallimore CI, Cubitt D, du Plessis N, et al. Asymptomatic and symptomatic excretion of noroviruses during a hospital outbreak of gastroenteritis. J Clin Microbiol 2004;42(5):2271–4.

9. Lopman BA, Reacher MH, Vipond IB, et al. Clinical manifestation of norovirus gastroenteritis in health care settings. Clin Infect Dis 2004;39(3):318–24.

10. Yi J, Wahl K, Sederdahl BK, et al. Molecular epidemiology of norovirus in children and the elderly in Atlanta, Georgia, United States. J Med Virol 2016;88:961–70

11. Bok K, Green KY. Norovirus gastroenteritis in immunocompromised patients. N Engl J Med 2012;367(22):2126–32

12. Hall AJ, Vinje J, Lopman B, et al. Updated norovirus outbreak management and disease prevention guidelines. MMWR Recomm Rep 2011;60(RR-03):1–18.

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16. MacCannell T, Umscheid CA, Agarwal RK, et al. Guideline for the prevention and control of norovirus gastroenteritis outbreaks in healthcare settings. Available at: https://www.cdc.gov/hicpac/pdf/norovirus/Norovirus-Guideline-2011.pdf.

17. Turcios RM, Widdowson MA, Sulka AC, et al. Reevaluation of epidemiological criteria for identifying outbreaks of acute gastroenteritis due to norovirus: United States, 1998-2000. Clin Infect Dis 2006;42(7):964–9

18. Rocha-Pereira J, Neyts J, Jochmans D. Norovirus: targets and tools in antiviral drug discovery. Biochem Pharmacol 2014;91(1):1–11

19. Avery RK, Lonze BE, Krause ES, et al. Severe chronic norovirus diarrheal disease in transplant recipients: clinical features of an under-recognized syndrome. Transpl Infect Dis 2017;19:e12674 20. Lee H, Ko G. Antiviral effect of vitamin A on norovirus infection via modulation of the gut microbiome. Sci Rep 2016;6:25835.