Las tasas de respuesta viral sostenida (RVS) eran muy bajas con los esquemas basados en interferón (IFN), especialmente entre los pacientes con enfermedad hepática avanzada. Con la aparición de los antivirales de acción directa (AAD) la eficacia ha mejorado en forma considerable, incluso para este subgrupo de pacientes ya que han mostrado tasas de curación superiores al 90 % con buen perfil de seguridad en pacientes con fibrosis o cirrosis. Además varios estudios han demostrado que la incidencia de insuficiencia hepática y CHC es menor entre los pacientes con cirrosis y respuesta viral sostenida (RVS) en comparación con aquellos sin RVS. Sin embargo, estos estudios también indicaron que el riesgo de CHC no se erradicó completamente incluso cuando la infección por VHC se curó.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar el riesgo de CHC y progresión de enfermedad hepática en pacientes con infección crónica por VHC y fibrosis hepática avanzada tras lograr RVS. Además se estudió los factores que se asociaron a éstos resultados en ésta población.

Población del estudio

Se analizaron 1.000 pacientes con fibrosis hepática avanzada que habían obtenido RVS. La mediana de edad fue de 52,7 años (rango intercuartilo [RIQ] 45,1-59,7) de los cuales 676 (68%) pacientes eran varones. La cirrosis estuvo presente en 842 (85%) pacientes, el resto fueron clasificados como con puentes de fibrosis. El estadio de la enfermedad hepática se basó en la histología hepática en 896 (90%) pacientes y en elastografía transitoria, presencia de varices esofágicas y/o juicio clínico en 83 (8%). Para 21 (2%) pacientes no estaban disponibles estos datos. La Tabla 1 describe las características  basales. La mayoría de los pacientes fueron tratados con un régimen basado en PegIFN (n = 701, 70%). En cinco pacientes (<1%) se añadió un inhibidor de proteasa. La terapia antiviral que logró RVS se realizó entre 1987 y 2010 y el seguimiento tuvo una duración con una mediana de 5,7 años (RIQ 2,9-8,0)

Carcinoma hepatocelular

Durante el seguimiento, 51 pacientes fueron diagnosticados con CHC, lo que resultó en una tasa de 0,90 por 100 personas/año (intervalo de confianza del 95% [IC] 0,67-1,18) (Tabla 2). El intervalo de tiempo entre la RVS y el diagnóstico de CHC varió de 0,2 a 11,8 años (mediana 5,8 años, IQR 2,6-7,4). La mediana de edad en el momento del CHC fue de 65 años (IQR 57-69). La incidencia total acumulada de CHC a 8 años fue de 7,6% (IC del 95%: 5,2-10,0). Esta fue notablemente mayor entre los pacientes con cirrosis (8,7%, IC del 95%: 6,0-11,4), en comparación con los pacientes con puentes de fibrosis (1,8%, IC del 95%: 0,0-4,3)

Los pacientes con cirrosis menores de 45 años al inicio del tratamiento mostraron una tasa acumulativa de CHC a 8 años de 2,6% (IC del 95%: 0,0-5,5), mientras que ésta fue del 12,2% (IC del 95%: 5,3-19,1) entre los mayores de 60 años de edad (Fig. 2). Tres de los 158 pacientes (2%) con puentes de fibrosis fueron diagnosticados con CHC a los 3,1, 3,9 y 9,8 años después del logro de la RVS. Todos tenían alrededor de 60 años de edad al inicio de la terapia. Ninguno tenía DM y su IMC varió de 23,3 a 25,8.

En el análisis univariado los factores que se asociaron significativamente con CHC fueron:  mayor edad, menor recuento de plaquetas, mayor proporción de AST/ALT, y terapia previa sin lograr RVS. El género no influyó en el riesgo de CHC.

En el análisis multivariado el recuento de plaquetas permaneció como predictor independiente de CHC. La DM fue un factor de riesgo asociado independiente para CHC.

Progresión de enfermedad clínica

En nueve pacientes, ocurrió insuficiencia hepática ya sea antes del inicio de tratamiento (n = 3), durante el tratamiento (n = 1) o después del inicio, pero antes de obtener RVS (n = 5). Luego de excluir estos pacientes, 26 de los 991 pacientes restantes experimentaron insuficiencia hepática durante el seguimiento (Tabla 2)

La ascitis se observó con mayor frecuencia (50%), seguida de hemorragia por varices (27%), encefalopatía hepática (7,7%) e ictericia (3,8%). Ninguno de los pacientes con puentes de fibrosis experimentó insuficiencia hepática. Entre los pacientes con cirrosis, la incidencia acumulada de insuficiencia hepática a los 8 años fue del 4,1%

Durante el seguimiento, 5,6% pacientes fallecieron, por causas hepáticas 42,8% pacientes y por otras causas 44,6% pacientes (Tabla 2).

La tasa acumulada de mortalidad por todas las causas a los 8 años fue de 3,3%  entre los pacientes con puentes de fibrosis versus 9,6% entre los pacientes con cirrosis.

En total, 10,2% pacientes mostraron progresión clínica de su enfermedad hepática, resultando una tasa de progresión de 1,80 por 100 años-persona (Tabla 2). El primer evento fue HCC en 46,5% de los pacientes, insuficiencia hepática en 23,8% y muerte en 29,7%. La tasa de progresión clínica global acumulada de 8 años fue de 14,0% y difirió significativamente entre los pacientes con puentes de fibrosis en comparación con los pacientes con cirrosis. Los pacientes con cirrosis menores de 45 años al comienzo de tratamiento que obtuvo RVS mostraron una incidencia estadísticamente menor de eventos a los 8 años de seguimiento en comparación con aquellos entre 45 y 65 o mayores de 65 años.

Mayor edad, cirrosis, recuentos de plaquetas más bajos y niveles más bajos de albúmina se asociaron en forma independiente y significativa con progresión de la enfermedad clínica

Se necesitan estudios que en el futuro evalúen la precisión predictiva de los marcadores post-tratamiento y su cinética durante el seguimiento, ya que un estudio reciente indicó que la regresión de la fibrosis hepática después de la terapia antiviral entre los pacientes con cirrosis se asoció con un mejor resultado clínico.

Conclusión

Los pacientes con infección crónica por VHC y fibrosis avanzada que alcanzan RVS siguen en riesgo de CHC y otras complicaciones relacionadas con la cirrosis. Por lo tanto los pacientes deben ser curados de la infección preferentemente antes del desarrollo de fibrosis hepática avanzada. En caso de que esto no se lleve a cabo, es importante continuar la vigilancia del CHC al lograrse la RVS. El riesgo de CHC aumenta con la edad, cuando las determinaciones de laboratorio sugieren enfermedad hepática más avanzada y presencia de diabetes mellitus.

Tabla2. Eventos por cada 100 personas año

Lucy Perez