Métodos

• Estudio prospectivo, multicéntrico de cohorte en pacientes ≥18 años receptores de TCH
• Período: 2006 a 2011.
• 4 centros de trasplante de Estados Unidos
• 444 receptores de TCH.
• Los datos fueron recolectados prospectivamente hasta 30 meses posteriores al TCH utilizando una herramienta estandarizada.

Resultados

• Mediana de edad: 53 años
• Mediana de seguimiento de 413 (rango, 5–980) días.
• La mayoría de los TCH fueron realizados por enfermedades hematológicas malignas (87%).
• La mayoría de los trasplantes fueron de donantes compatibles no relacionados (55%) o de donantes compatibles relacionados (40%)
• El régimen de acondicionamiento fue mieloablativo en el 72%, y la fuente de las células progenitoras hematopoyéticas fue periférica en el 87%.
• Al momento del TCH, la enfermedad estaba en recaída en el 26% de los pacientes.
• La mediana al prendimiento del injerto fue de 12 días (0–101).
• La enfermedad injerto contra huésped (EICH) se presentó en el 76 % de los pacientes.
• La profilaxis antifúngica fue utilizada en el 83% de los pacientes, distribuyéndose en fluconazol (53%), voriconazol (35%), caspofungina (5%), posaconazol (3%), anfotericina B (< 1%) e itraconazol (< 1%).
• En la profilaxis frente a Pneumocystisjirovecii se utilizótrimethoprimasulfametoxazol (59%), dapsona (29%), y atovacuona (7%).
• Mortalidad cruda global: 52%.
• 26 % recayó de su enfermedad de base durante el periodo de estudio.
• La muerte se asoció a la enfermedad de base en 44% de los casos y a infección en el 21%.
• El 75 % de los pacientes que requirieron cuidados intensivos murió, como también el 100% y el 69 % de los que necesitaron asistencia ventilatoria mecánica ydiálisis respectivamente.
• La infección se presentó en el 93% de los trasplantes, siendo la bacteriemia la más frecuente (56%). En 231 (52%) casos ocurrió bacteriemia, tempranamente posterior al TCH (mediana, día + 48, rango 0–847). Las bacteriemias por bacilos Gram-negativos fueron menos frecuentes que las producidas por Gram- positivos, pero fue asociada a mayor mortalidad (45% vs 13%, p = .02).
• La infección por Clostridiumdifficile(CD) se desarrolló en 148 pacientes (33%) con una mediana de 27 posteriores al TCH y con un predominio estadísticamente significativo en los regímenes mieloablativos. La mayoría de los pacientes (74%) tuvieron un único episodio, aunque fue recurrente en el en el 26%.
• En 132 pacientes se presentóneumonía (30%). En los 75 casos en que se documentóetiología, 51% fue de origen bacteriano, 35 % fúngica y 15 % viral. La tasa de mortalidad de los pacientes con neumonía fue del 62.1% comparada con el 47.8% de los que nunca la desarrollaron (OR, 1.79; 95% IC, 1.18–2.72).
• Se documentaron 53 infecciones fúngicas invasivas (IFI) en 48 pacientes (11%). La mediana de tiempo al TCH de su presentación fueron 142 días. La mediana desde el diagnostico a la muerte fue de 29 días, y en 60% de los que se dispuso de información (15), esta ocurrió dentro de las 6 semanas.
• De los 155 (35%) pacientes con infección por citomegalovirus (CMV), 4 % tuvieron compromiso de órgano.
• La infección por el virus varicela zoster (VVZ) ocurrió en 13 (4%) casos y fue diseminado en 2.
• Se documentó infección por virus respiratorios en 49 pacientes, con compromiso del tracto respiratorio inferior en un elevado número de casos. De los pacientes con infección respiratoria viral, el 12% muriódentro de los 14 días de la infección. La neumonía por Pneumocystisjirovecii fue rara (1%), y no se documentaron casos de nocardiosis, toxoplasmosis, micosis endémicas, o infecciones micobacterianas.
• Este estudio no contó con estrategias de prevención antifúngicas y antivirales estandarizadas.

Discusión

Se reportan los resultados de un estudio grande prospectivo, multicéntrico que examinó todas las complicaciones infecciosas luego del TCH.

La infección es una causa sustancial de morbimortalidad y fue la segunda causa más común de muerte luego de recaída de la enfermedad de base.

Este estudio revela que muchas intervenciones han sido exitosas en prevenir infecciones luego del TCH.

• Sólo el 1% de los pacientes desarrollaron una infección por CMV con compromiso orgánico, posiblemente atribuible a la profilaxis antiviral.La neumonía por CMV, que fue la causa mayor de morbimortalidaden la era previa a las estrategias de profilaxis o tratamiento temprano, sólo se vio en el 1 % de esta cohorte.
• La tasa de infecciones por virus herpes simple, varicela zoster y herpes humano 6 fue muy bajas en forma consistente con la estrategia de profilaxis, a pesar de que estas infecciones no fueron sistemáticamente buscadas por lo que pueden haberse omitido casos menos severos.
• La neumonía por Pneumocystisjiroveci se vio en menos del 1% de los pacientes, y ocurrió sólo cuando no se utilizó la profilaxis.
• No hubo casos de toxoplasmosis, nocardiosis, micosis endémicas, o infecciones micobacterianas, en consonancia con las bajas tasas reportadas previamente. En contraste, las tasas de bacteriemias se mantienen elevadas. La mayoría ocurrieron en la etapa previa al prendimiento de las células hematopoyéticas. En forma consistente con estudios previos, la mayoría de las bacteriemias fueron debidas a Gram positivos, posiblemente debido a la presencia de catéteres venosos centrales.Muchos estudios recientes sugieren que la relación entre las bacteriemias debidas a Gram positivos y negativos ha disminuido. Pseudomonasaeruginosacontinúa siendo la etiologíamáscomún en las bacteriemias debidas a Gram-negativos a pesar del uso estandarizado de agentesβ-lactámicosanti-pseudomonalespara el tratamiento empírico de la neutropenia febril. Otros han reportado en forma variable a la Escherichiacoli o Pseudomonas como patógeno más común.Este hallazgo es particularmente preocupante ya que la mortalidad de las bacteriemias por Gram negativosa 7 días fue aproximadamente del 50%, más de tres veces mayor que la debida a bacteriemia por Gram positivos.
• Este estudio no pudo analizar patrones de resistencia antimicrobiana para determinar qué proporción de estas infecciones representaron una falla del tratamiento empírico.
• La infección bacteriana máscomún fue la debida a Clostridiumdifficile, que ocurrió en un tercio de los pacientes. Esta tasa es mayor que en otras poblaciones de pacientes internados.Las infecciones por CD ocurrieron con más frecuencia previo al injerto de las células madre, sugiriendo que la neutropenia, una exposiciónmás intensa a los antimicrobianos e inmunosupresión, y la transmisión en el ambiente hospitalario son posiblemente importantes factores de riesgo. Se estállevando un estudio de cohorte de trasplante de pulmón para comparar con esta cohorte con relación a factores de riesgo y evolución.Se ha reportado previamente la asociación entre infección por CD y enfermedad injerto versus huésped (EICH) gastrointestinal. Se necesita más estudio en esta área. Las infecciones respiratorias virales fueron más frecuentes que lo esperado, lo que puede ser debido a un incremento del acceso a testeos en pacientes ambulatorios e internados y a la facilidad y rapidez de los métodos actuales de detección molecular. En esta cohorte ocurrieron en un 11%, con tasas previas de 1.8%–4.3%. Aproximadamente la mitad de los pacientes con estas infecciones desarrollaron neumonía o enfermedad diseminada. Es bien conocida la importancia de los factores geográficos y estacionales como también la transmisión dentro del ambiente hospitalario. Se necesitan más estudios para separarlos efectos de estos factores.
•  Las estrategias antifúngicasactuales son relativamente efectivas en la prevención de la candidemia, pero las tasas de las infecciones debidas a hongos filamentosos se mantienen constantes. De manera similar a otros reportes, el tiempo median a una IFIfue de 142 días, momento en que la mayoría de los pacientes se encuentra en forma ambulatoria. En el 60% de las IFI la muerte ocurriódentro de las 6 semanas, señalando la necesidad de diagnóstico temprano y mejoría de la profilaxis y tratamiento.
• Ha habido muchos reportes de un incremento de infecciones por Mucorales en esta población y una asociación con el uso profiláctico de azoles como el voriconazol, que carece de actividad frente a estos agentes. En esta cohorte, estas infecciones fueron extremadamente raras. Es posible que estas tasas sean reflejo de la dificultad en establecer el diagnostico de las infecciones invasivas por filamentos, lo que subestimaríasu incidencia verdadera.
• Fueron pocos los pacientes que sobrevivieron a la ventilación mecánica o diálisis luego del TCH, en consonancia laelevada mortalidad conocida en pacientes que requieren ingreso a cuidados intensivos o tienen evidencia de fallamultiorgánica. Según los autores este estudio tiene muchas limitaciones. Pudieron enrolar solo el48% de los trasplantes realizados por lo que no puede asegurarse cuan representativa es la población estudiada. Este estudio también estuvo limitado por las dificultades reconocidas en establecer las infecciones probadas en esta población.
• No se recolectaron datos granulares en la severidad, duración, y tratamiento de la EICH. La neutropenia y la EICH son factores de riesgo bien conocidos para muchas de las complicaciones infecciosas después del TCH. A pesar de la limitación para examinar estos factores de riesgo, estos resultados proveen una importante visión instantánea sobre la incidencia de eventos infecciosos luego del TCH de escenarios geográficos diversos y de datos recolectados prospectivamente. Además, no se dispuso de datos de muchas complicaciones no infecciosas importantes que pueden haber influenciado en el riesgo de infección.
• La dificultad en establecer la causa de muerte en esta población con comorbilidades múltiples complicaciones, es también un problema reconocido. Dada la falta de datos detallados de laEICH, es posible que algunos de los pacientes que murieron con una infección, haya sido la EICH la causa de su muerte.
• Finalmente, debe notarse que el 95% de esta población fue blanca por lo que las tasas de infección tal vez no sean generalizables a otros escenarios, a pesar de su diversidad geográfica.

Conclusiones

• La infección continúa siendo una causa significativa de morbimortalidad luego delTCH
• Las bacteriemias y la infección por CD fueron frecuentes, especialmente en el periodo temprano posterior al TCH . La tasa de IFI es aproximadamente del 10 %.
• El compromiso de órgano por el CMV es infrecuente, como también lo son las infecciones serias por VVZ y virus Herpes Simplex, posiblemente reflejando mejores estrategias de prevención.

Comentarios finales

Este estudioes importante porque refleja en forma representativa la epidemiología de las complicaciones infecciosas asociadas al TCH, e identifica áreas para investigaciones futuras:

• Factores de riesgo para bacteriemia e infección por CD que ocurren antes del prendimiento del injerto, con el objetivo de colaborar en la implementación de medidas preventivas durante el periodo posterior al TCHde acuerdo con las diferentes etapas de reconstitución inmune.
• Momento y tipo de exposición ambiental que lleva a infecciones invasivas debidas a hongos filamentosos para prevenir estas infecciones devastadoras. Una mejor y más individualizada comprensión del estado de inmunosupresión en un paciente individual para permitir una estratificación más fina del riesgo de infección.