Enfermedad cardiovascular y el uso contemporáneo de inhibidores de la proteasa: resultados del estudio de la cohorte internacional D:A:D.

Ryom L, Lundgren J, El-Sadr W, et al. Lancet HIV 2018;5:e291-e300. doi: 10.1016/S2352-3018(18)30043-2.

Aunque los primeros inhibidores de proteasa se han asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, se desconoce si este aumento del riesgo también se aplica a inhibidores de proteasa más contemporáneos. El objetivo de este estudio fue evaluar si el uso acumulativo de atazanavir potenciado con ritonavir y darunavir potenciado con ritonavir se asociaba con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular en personas que viven con el VIH.

La cohorte D:A:D (Recolección de datos de efectos adversos de drogas antirretrovirales), analiza 11 cohortes de personas viviendo con VIH en Europa, Estados Unidos y Australia. Se siguieron 35711 pacientes durante 7 años y se observaron 1157 pacientes con eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, accidente cerebro vascular, muerte súbita, necesidad de procedimientos cardiológicos invasivos y muerte).


Durante una mediana de 6,96 años de seguimiento, 1157 personas desarrollaron enfermedad cardiovascular (tasa de incidencia 5,34 eventos por 1000 personas-años, IC 95% 5,03-5,65). La tasa de incidencia de enfermedad cardiovascular aumentó progresivamente de 4,91 eventos por 1000 persona-años (4,59-5,23) en individuos no expuestos a darunavir potenciado con ritonavir a 13,67 eventos por 1000 persona-años (8,51- 18,82) en aquellos expuestos a darunavir por más de 6 años. Los cambios asociados con atazanavir potenciado con ritonavir fueron menos pronunciados, mostrando una tasa de incidencia de 5,03 eventos cardiovasculares por 1000 años-persona (4,69-5,37) en individuos no expuestos a 6,68 eventos por 1000 años-persona ( 5,02-8,35) en participantes expuestos durante más de 6 años. Después del ajuste, el uso de darunavir potenciado con ritonavir se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (tasa de incidencia de incidencia 1,59; IC del 95% 1,33- 1,91 por 5 años de uso adicional), pero el uso de atazanavir potenciado con ritonavir no fue asociado con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (1,03; 0,90-1,18). Esta asociación se mantuvo después del ajuste por infarto de miocardio y accidente cerebrovascular por separado; concentración de bilirrubina en plasma; y después de la estratificación mediante el uso de darunavir potenciado con ritonavir como el primer inhibidor de la proteasa, utilizado en combinación con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido, por una falla virológica previa, y por aquellos con alto riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los autores concluyen que el uso acumulativo de darunavir potenciado con ritonavir, pero no de atazanavir potenciado con ritonavir, se asociaría con un aumento progresivo del riesgo de enfermedad cardiovascular. Se desconoce el mecanismo fisiopatológico de este hallazgo pero no estaría relacionado con dislipemia.

Elaborado por Adriana Cagnoni.

Rosuvastatina y atorvastatina preservan la función renal en pacientes HIV positivos con enfermedad renal crónica y dislipemia.

Calza L, Colangelli V, Borderi M et al. HIV Clin Trials 2018;19:120-128. doi: 10.1080/15284336.2018.1468676.

La hiperlipidemia representa un factor de riesgo para la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC), una comorbilidad frecuente en pacientes con HIV. Sin embargo, aún es desconocido el efecto renal de las estatinas en estos pacientes.

El objetivo de este estudio prospectivo y observacional realizado durante el periodo 2012-2015 fue evaluar el efecto de la rosuvastatina y atorvastatina en la función renal de pacientes HIV en TARV virológicamente suprimidos con ERC e hiperlipidemia.

Se evaluaron 69 pacientes de los cuales en el grupo A: 25 pacientes iniciaron tratamiento con rosuvastatina 10 mg/d; grupo B: 23 pacientes con atorvastatina 20 mg/d y grupo C: 21 pacientes con omega 3 ácidos grasos 3g/d. El periodo de observación para los tres grupos fue de 12 meses. ERC se definió como filtrado glomerular < 60ml/min/1,73m2 por más de 3 meses. Se midió, además, proteinuria, colesterol, triglicéridos y los marcadores de inflamación crónica como proteína C reactiva (PCR) e interleukina 6 (IL6).

Los resultados mostraron en los grupos A y B una disminución mayor y estadísticamente significativa de la proteinuria, colesterol total, LDL y de la concentración del nivel de PCR con respecto al grupo C. Si bien se observó un leve descenso del filtrado glomerular en los 3 grupos, solo fue estadísticamente significativo en el grupo C. En este último grupo hubo un mayor descenso de triglicéridos estadísticamente significativo comparado con el resto. Los niveles de IL6 no mostraron cambios.

En este primer estudio que reporta cambios en la función renal en pacientes con ERC tratados con hipolipemiantes, si bien tiene sus limitaciones en cuanto al número de pacientes, los autores consideran que tanto la rosuvastatina como atorvastatina muestran efectos beneficiosos sobre la función renal en pacientes HIV con ERC, en especial en los estadios iniciales de la misma.

Elaborado por Stella Maris Oliva

Primer caso reportado por el Reino Unido de trasplante renal de un donante fallecido HIV positivo a dos receptores infectados por HIV.

Nolan E, Karydis N, Drage M et al. Clin Kidney J. 2018; 11: 289–291.  doi:  10.1093/ckj/sfx109

El trasplante renal es considerado el tratamiento de elección de muchos pacientes infectados con HIV con enfermedad renal en estadio final. El grado de supervivencia utilizando donantes HIV negativos y la selección cuidadosa del paciente HIV con enfermedad renal en estadio final, es similar a los observados en trasplantados no infectados. Sin embargo, hay un déficit relativo de donantes de órganos que afecta a los candidatos a trasplantes, incluyendo aquellos con HIV.

Una forma de aliviar este déficit es habilitando la asignación de donantes fallecidos HIV positivos a pacientes HIV positivos en lista de trasplante. En base a alguna experiencia realizada en Sudafrica, el Reino Unido realiza el primer trasplante renal entre donantes y receptores HIV positivos.

Los criterios de selección de donantes y receptores se realizaron en concordancia con las guias de dicho país.

• A) Donantes con infección HIV con supresión virológica (CV<50copias/mm3) y CD4 >200cel/mm3 por lo menos 6 meses antes de la injuria cerebral, sin antecedentes de fallo virológico o resistencia a drogas y sin coinfección con hepatitis B y C.
• B) Potenciales receptores de trasplante fueron identificado con una historia de compliance al TARV y bien controlado con supresión virológica por al menos 6 meses antes de la admisión en la lista de espera de trasplante.

El primer caso reportado en el reino unido fue de un donante masculino de 60 años, la causa del desceso fue muerte cerebral secundaria a hemorragia subaracnoidea. HIV positivo conocido 7 años previos en TARV con TDF/FTC/EFV con CV < 50 copias/mm3 y CD4 >200 cel/mm3 al momento del fallecimiento. Función renal premorten normal.

Cada uno de los riñones fueron trasplantados a dos pacientes masculinos de 60 y 45 años con 563 días en lista de espera y 306 días respectivamente. Ambos pacientes eran HIV positivos con enfermedad renal en estadio final por nefropatía diabética el primer paciente y por hipertensión arterial el segundo. Ambos estaban en TARV con 3TC/ABC-DRV/r y DRV/r-DTG-3TC con CV <50 copias/mm3 y CD4 203 cel/mm3 y 398 cel/mm3 respectivamente. En el primer paciente durante el postoperatorio requirió hemodiálisis y biopsia renal que evidenció endarteritis con buena respuesta al tratamiento inmunosupresivo realizado. En cuanto al segundo paciente, se logró la función inmediata del aloinjero y fue dado de alta a los 8 días. A dos años de seguimiento, ambos pacientes permanecen en buen estado. Ninguno ha experimentado pérdida del control virológico, caída del número de CD4, infecciones oportunistas ni tampoco algún episodio de reactivación. No ha habido cambios en el TARV.

Los autores concluyen que el trasplante renal, con una selección cuidadosa de donantes y receptores HIV positivos, resulta una opción de tratamiento seguro y efectivo con el potencial de expandir el pool de órganos donantes para pacientes HIV positivos con enfermedad renal en estadio final.

Elaborado por Stella Maris Oliva

Mortalidad más elevada a pesar del comienzo temprano de la terapia antirretroviral (TARV) en pacientes HIV positivos coinfectados con el virus de la Hepatitis B (HBV) con alto nivel de replicación del HBV.

Kouamé GM, Boyd A, Moh R et al. Clin Infect Dis. 2018;66:112-120. doi: 10.1093/cid/cix747.

En pacientes HIV positivos la coinfección con el HBV incrementa el riesgo de progresión de la enfermedad. Este estudio se llevó a cabo en África subsahariana donde se encuentra la más alta prevalencia de coinfección de HIV y HBV comparada con el resto del mundo. La hepatitis crónica por HBV afecta entre el 5%-10% de la población con igual prevalencia en pacientes HIV positivos y HIV negativos. La coinfección HIV-HBV incrementa la tasa de morbilidad y mortalidad.

El Temprano es un estudio randomizado y controlado para determinar los beneficios de iniciar de manera inmediata versus diferida de la TARV en pacientes HIV positivos con niveles altos de CD4. El presente estudio analizó la asociación entre el HBV, el comienzo temprano del TARV y la mortalidad.

Fueron seguidos un total de 2052 pacientes HIV positivos con una media de CD4 de 464 cél/ul. Un total de 1862 (91%) estaban monoinfectados por el HIV, y 190 (9%) estaban coinfectados con el HBV.

Se encontraron que 135 (71%) pacientes tenían un DNA HBV en plasma <2000 UI/mL y 55 (29%) tenían un DNA HBV >2000 UI/mL. A los 60 meses la probabilidad de muerte fue del 11,8% en pacientes coinfectados con un DNA HBV >2000 UI/mL, mientras que los pacientes coinfectados que tenían un DNA HBV <2000 UI/mL la probabilidad de muerte fue del 4,4% y de 4,2% en los monoinfectados

Los pacientes coinfectados con HBV con DNA HBV >2000 UI/mL tuvieron una CV HIV más alta, más bajo CD4 y una alteración más importante de las enzimas hepáticas.

Del análisis surge que el riesgo de muerte fue similar en pacientes HIV monoinfectados y coinfectados con baja DNA HBV, y significativamente más alto en los pacientes coinfectados con alta carga viral DNA HVB (>2000 UI/mL).

Se podría esperar que el inicio temprano de la TARV en pacientes coinfectados pudiera proveer un beneficio en cuanto a una reducción de la mortalidad. Pero esta afirmación no fue observada en este estudio ya que la alta tasa de mortalidad fue constante a pesar de ajustar la estrategia de la TARV, lo cual lleva a pensar que deberían combinarse otras estrategias con el inicio temprano de la TARV para reducir la mortalidad en pacientes con alto nivel de replicación del HBV.

En conclusión, este estudio demuestra que en el África subsahariana los pacientes HIV positivos coinfectados con el HBV permanecen como población de alto riesgo en relación a la mortalidad en la era de la TARV incluso en aquellos que presentan estadíos tempranos de infección por HIV.

Elaborado por Jorge Levalle

Factores asociados con la incidencia de sífilis en pacientes HIV positivos en la era de la terapia antirretroviral de alta eficiencia.

Shilaih M, Marzel A, Braun DL, et al. Medicine (2017) 96:2(5849) doi: 10.1097/MD.0000000000005849

Se estima que la prevalencia de sífilis en pacientes HIV positivos es del 9,5%. La importancia de la coinfección de sífilis con HIV, se debe no solamente al efecto negativo que tiene la sífilis sobre la evolución natural del HIV (disminución de los CD4 y aumento de la carga viral) sino también por el aumento de la transmisión del HIV en pacientes infectados con sífilis. Se estima que el 60% de los casos de sífilis son asintomáticos y la infección por sífilis además de aumentar la transmisión del HIV como ya se mencionó, también aumenta la transmisión de otras enfermedades como la hepatitis B, hepatitis C.

A pesar que se realizaron varios estudios examinando la interacción entre TARV y sífilis en pacientes HIV positivos, la relación no es clara, aunque varios estudios sugieren que pacientes HIV positivos con TARV podrían tener una mejor respuesta al tratamiento inclusive mejores resultados en el tratamiento de la neurosifilis, tasa menor de fallos serológicos y respuesta serológica más rápida. Sin embargo hay otros estudios que sugieren que el TARV no tiene influencia sobre la sífilis
En este trabajo se estudiaron los factores asociados con la incidencia de sífilis en el Swiss HIV Cohort study (SHCS) en la era del TARV. Se testearon para sífilis un total de 3575 individuos en un período comprendido entre 2004 y 2014. Se tomaron para estudio los siguientes grupos: homosexuales (HSH), heterosexuales y adictos a drogas endovenosas (ADEV). La tasa de incidencia fue de 26,8 casos por 1000 personas año para el grupo HSH, 1,3 para ADEV y 1,8 para heterosexuales. Esto corresponde a 207 (92%) casos de sífilis en HSH, 4 (2%) en DIV y 15 (6%) en heterosexuales

El aumento de casos de sífilis se da especialmente en los HSH, aunque otros grupos de riesgo también son afectados.

La incidencia de sífilis se ha incrementado anualmente desde el 2005, con hasta una incidencia de 74 casos por 1000 personas año en el 2013, siendo los HSM la población con más alta carga (92% de los casos) mientras que el número de casos en ADEV ha permanecido constantemente bajos en el tiempo y en los heterosexuales parecería haberse incrementado. El TARV no afectó la incidencia de sífilis mencionando como excepción el caso de la nevirapina en donde se observó un efecto protector. El caso del efecto protector de la nevirapina no ha sido reportado en la literatura y debe ser evaluado en futuras investigaciones. Como se podía esperar, se observó que la falta de uso de preservativo se asoció con un incremento en los casos de sífilis. Los niveles de CD4 no fueron asociados con la incidencia de casos de sífilis. La falta de uso de preservativos fue la principal causa de la reemergencia de sífilis en la SHCS, mientras que el TARV y la reconstitución inmune no mostraron ser factores de protección contra la sífilis.

Se evidencia la necesidad de intervenciones y testeo en poblaciones de riesgo. Por ejemplo se ha demostrado que el individuo que ya ha tenido un episodio de sífilis tiene 3 veces más posibilidades de ser reinfectado, lo que demuestra que continúan teniendo conductas de riesgo. Se ha demostrado el beneficio de realizar testeo para sífilis cada 3 meses en cambio de realizarlo cada 6 o 12 meses.

Elaborado por Jorge Levalle

Síntomas predictores de neurosífilis en pacientes HIV positivos.

Davis AP, Stern J, Tantalo L, et al. Clinical Infectious Diseases,2018;66:363–7

Las guías actuales, tanto las del CDC como las europeas recomiendan realizar punción lumbar para descartar neurosífilis en pacientes con síntomas neurológicos.

En este estudio se evaluó si hay algún síntoma que sea más frecuente en pacientes con VDRL reactiva en LCR. Se analizaron por separado pacientes HIV positivos y negativos con diagnóstico clínico o serológico de sífilis y sospecha de neurosífilis por presentar algún síntoma neurológico, especialmente alteración en la visión o audición, VDRL 32 dils o mayor y CD4 menor de 350 en los HIV positivos. Se realizó punción lumbar y cuestionario sobre síntomas a 81 pacientes HIV negativos y 385 pacientes HIV positivos. El estudio demostró que la presencia de fotofobia, pérdida de la visión, pérdida de la audición y alteración de la marcha moderada a severa tienen alta especificidad para diagnóstico de neurosífilis en HIV+, pero muy baja sensibilidad. Sin embargo la ausencia de síntomas no fue útil para predecir VDRL negativa en LCR.

Elaborado por Adriana Cagnoni